Antiretroviral drugs and pregnancy outcomes : a pharmacoepidemiological approach
Médicaments antirétroviraux et issues de grossesse : approche pharmaco-épidémiologique
Résumé
In 2022, 38 million people worldwide were infected with HIV, including 1.2 million pregnant women. Studies have shown higher rates of adverse pregnancy outcomes in HIV-positive pregnant women who are naïve to antiretroviral drugs compared to those treated. Since 2004, antiretroviral drug access programmes have been implemented, taking into account the benefits provided for maternal health and the prevention of the risk of mother-to-child transmission (PMTCT). In 2022, global coverage of antiretroviral drugs reached 82% of pregnant women. The aim of this thesis was to explore the relationship between HIV-pregnancy and antiretroviral drugs, in order to assess the risk-benefit balance of these drugs. The specific objectives were to describe and quantify exposure to antiretroviral drugs during pregnancy, and then assess the risks associated with their use on pregnancy outcomes, using a multi-source approach. A systematic review of the literature and meta-analysis was performed to assess the risk of adverse pregnancy outcomes after prenatal exposure to IP combinations compared to INNTI combinations. A retrospective approach was performed on the basis of ANRS pharmacovigilance data in order to assess the risks of adverse pregnancy outcomes after prenatal exposure to different antiretroviral combinations, compared to INNTI combinations. Finally, several prospective approaches were carried out in order to detect disproportionality signals related to the occurrence of congenital abnormalities after prenatal exposure to INI in the global pharmacovigilance database VigiBase, and more broadly after prenatal exposure to antiretroviral drugs in the EUROmediCAT database. First, no significant risk was identified for the majority of adverse pregnancy outcomes assessed in the meta-analysis. However, a significant increase in the risk of very small infants for gestational age was reported after exposure to IP combinations compared to INNTI combinations. Secondly, no significant risk was shown for spontaneous abortions, prematurity and low birthweight in the case of exposure to one of the antiretroviral combinations compared to INNTI combinations, from the ANRS pharmacovigilance database. Nevertheless, an increased risk of low birthweight was observed after prenatal exposure to exclusive INTI combinations, compared to INNTI combinations. Third, there was no evidence of significant disproportionality between congenital abnormalities and exposure to INI during pregnancy compared to other antiretroviral drugs, from the global pharmacovigilance database VigiBase. Specifically, some significant disproportionality signals were found between congenital abnormalities of the urinary, digestive and nervous systems and some INI. Finally, a previous signal identified in the scientific literature, relating to the occurrence of congenital abnormalities of the heart and prenatal exposure to zidovudine, was found in the EUROmediCAT database, compared to the unexposed study population with a non-genetic malformation. Some associations have been found in the literature, while others will need to be confirmed in new pharmacoepidemiological studies. The benefit-risk balance remains in favor of the use of antiretroviral drugs during pregnancy, promoting maternal health, PMTCT and the risk of adverse pregnancy outcomes.
En 2022, 38 millions de personnes dans le Monde étaient infectées par le VIH, comprenant 1,2 million de femmes enceintes. Des études ont mis en évidence des taux plus importants d'issues de grossesse défavorables chez des femmes enceintes séropositives naïves aux médicaments antirétroviraux, en comparaison de celles traitées. Depuis 2004, des programmes d'accès aux médicaments antirétroviraux ont été mis en œuvre, tenant compte des bénéfices apportés pour la santé maternelle et la prévention du risque de transmission de la mère à l'enfant (PTME). En 2022, la couverture mondiale des médicaments antirétroviraux concernait 82% des femmes enceintes. Ces travaux de thèse avaient pour objectif d'explorer la relation VIH-grossesse-médicaments antirétroviraux, afin d'évaluer le versant risque de la balance bénéfice-risque de ces médicaments. Les objectifs spécifiques étaient de décrire et quantifier l'exposition aux médicaments antirétroviraux pendant la grossesse, puis d'évaluer les risques liés à leurs utilisations sur les issues de grossesse, en utilisant une approche multi-source. Une revue systématique de la littérature et une méta-analyse ont été réalisées afin d'évaluer les risques d'issues de grossesse défavorables après une exposition prénatale aux combinaisons IP en comparaison des combinaisons INNTI. Une approche rétrospective a été réalisée sur la base de données de pharmacovigilance de l'ANRS dans le but d'évaluer les risques d'issues de grossesse défavorables après une exposition prénatale aux différentes combinaisons antirétrovirales, en comparaison des combinaisons INNTI. Enfin, plusieurs approches prospectives ont été effectuées dans l'objectif de détecter des signaux de disproportionnalité relatifs à la survenue d'anomalies congénitales après une exposition prénatale aux INI dans la base de données mondiale de pharmacovigilance VigiBase, et plus largement après une exposition prénatale aux médicaments antirétroviraux dans la base de données d'EUROmediCAT. Premièrement, aucun risque significatif n'a été mis en évidence pour la majorité des issues de grossesse défavorables évaluées dans la méta-analyse. Toutefois, une augmentation significative du risque de nouveau-nés très petits pour l'âge gestationnel a été rapporté après une exposition aux combinaisons IP en comparaison des combinaisons INNTI. Deuxièmement, aucun risque significatif n'a été montré pour les avortements spontanés, la prématurité et le faible poids de naissance dans le cas d'une exposition à l'une des combinaisons antirétrovirales en comparaison des combinaisons INNTI, à partir de la base de données de pharmacovigilance de l'ANRS. Néanmoins, un risque accru de faible poids de naissance a été observé après une exposition prénatale aux combinaisons INTI exclusives, en comparaison des combinaisons INNTI. Troisièmement, aucun signal de disproportionnalité significatif entre les anomalies congénitales et l'exposition aux INI pendant la grossesse n'a été mis en évidence, en comparaison des autres médicaments antirétroviraux, à partir de la base de données mondiale de pharmacovigilance VigiBase. Spécifiquement, certains signaux de disproportionnalité significatifs ont été retrouvés entre les anomalies congénitales des systèmes urinaires, digestifs et nerveux et certains INI. Enfin, un précédent signal identifié dans la littérature scientifique, relatif à la survenue d'anomalies congénitales du cœur et une exposition prénatale à la zidovudine, a été retrouvé dans la base de données d'EUROmediCAT, en comparaison de la population d'étude non exposée présentant une malformation non-génétique. Certaines associations ont été retrouvées dans la littérature, alors que d'autres devront être confirmées dans de nouvelles études pharmacoépidémiologiques. La balance bénéfice-risque reste en faveur de l'utilisation des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse, favorisant la santé maternelle, la PTME et le risque d'issues de grossesse défavorables.
Origine : Version validée par le jury (STAR)